WHO 기술 지침 시리즈 TGS-6: 체외 진단 의료 기기의 품질 보증 및 품질 관리 패널

기술 지침 시리즈 (TGS)

WHO 사전 적격성 평가 – 진단 평가

체외 진단 의료기기의 품질 보증 및 품질 관리 패널

TGS–6

WHO/EMP/RHT/PQT/2017.10

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WHO 사전 적격성 평가 – 진단 평가: 기술 지침 시리즈

WHO 사전 적격성 평가 프로그램은 필수 의약품 및 건강 제품 부서를 통해 조정됩니다. WHO 체외 진단 의료기기(IVD)의 사전 적격성 평가는 안전하고 적절하며 저렴한 고품질 IVD에 대한 접근을 촉진하고 용이하게 하기 위해 의도되었습니다. 그 초점은 우선 질병에 대한 IVD 및 자원이 제한된 환경에서의 사용 적합성에 맞추어져 있습니다. WHO 사전 적격성 평가 프로그램은 국제 최상의 규제 관행에 맞춘 표준화된 절차를 통해 개별 IVD의 종합 평가를 수행합니다. 또한 IVD의 사전 적격성 요구사항을 지속적으로 준수하기 위한 사후 적격성 활동도 수행합니다.

WHO에 의해 사전 적격성 평가된 제품은 UN 기관에서 조달할 수 있습니다. 이 제품은 종종 저소득 및 중간 소득 국가에서 사용하기 위해 구매됩니다.

WHO에 의해 사전 적격성 평가된 IVD는 정확하고 신뢰할 수 있으며, 자원이 제한된 환경에서 일반적인 사용자가 경험할 가능성이 있는 조건에서 IVD의 수명 동안 의도된 대로 수행할 수 있어야 합니다. WHO 사전 적격성 평가 IVD가 조달되는 국가에서는 규제 요구사항이 최소한인 경우가 많으며, 이러한 국가에서 IVD를 사용하는 데는 특정한 도전 과제가 있습니다. 예를 들어, IVD는 광범위한 실험실 기술 교육 없이 의료 종사자가 사용하거나, 가혹한 환경 조건에서 사용되거나, 광범위한 사전 및 사후 시험 품질 보증(QA) 용량 없이 사용되거나, 고소득 국가에서 만나는 것과 다른 질병 프로파일을 가진 환자에게 사용됩니다. 따라서 WHO 사전 적격성 평가 프로그램의 요구사항은 고소득 국가 또는 제조국의 규제 기관의 요구사항과 다를 수 있습니다.

기술 지침 시리즈는 2015년 3월 10일부터 13일까지 스위스 제네바에서 열린 전문가 회의 후에 개발되었습니다. 이 회의에는 국가 규제 당국, 국가 참조 실험실 및 WHO 사전 적격성 평가 서류 검토자 및 검사관이 참석했습니다. 이 지침 시리즈는 이러한 국제 작업 그룹과 기타 국제 작업 그룹의 노력의 결과입니다.

이 지침은 WHO 사전 적격성 평가에 관심이 있는 제조업체를 위한 것입니다. 원칙적으로 WHO 회원국에서 사용하기 위해 WHO 사전 적격성 평가를 받을 수 있는 모든 IVD에 적용됩니다. 관련 국제 및 국가 표준 및 지침과 함께 읽어야 합니다.

TGS 지침 문서는 WHO 웹사이트에서 무료로 이용할 수 있습니다.

WHO 사전 적격성 평가 – 진단 평가

WHO 사전 적격성 평가 – 진단 평가: 기술 지침 시리즈는 품질 보증 및 품질 관리 패널에 대한 기술 지침을 제공하기 위해 만들어졌습니다. 이는 IVD의 품질 보증 및 품질 관리를 위한 패널 개발, 사용 및 유지 관리에 대한 권장 사항을 포함합니다.

1. 약어 및 정의

1.1 약어

• CE: 유럽 적합성 (Conformité Européenne)
• CV: 변동 계수 (Coefficient of variation)
• CLSI: 임상 및 실험실 표준 협회 (Clinical and Laboratory Standards Institute)
• CRM: 인증 참조 자료 (Certified Reference Material)
• EIA: 효소 면역 분석법 (Enzyme-linked immunoassay)
• GHTF: 글로벌 조화 작업 그룹 (Global Harmonization Task Force)
• HBsAg: B형 간염 표면 항원 (Hepatitis B surface antigen)
• HBV: B형 간염 바이러스 (Hepatitis B virus)
• HCV: C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus)
• HIV: 인간 면역 결핍 바이러스 (Human immunodeficiency virus)
• IFU: 사용 지침 (Instructions for Use)
• IS: 국제 표준 (International Standard)
• ISO: 국제 표준화 기구 (International Organization for Standardization)
• IU: 국제 단위 (International Unit)
• IVD: 체외 진단 또는 체외 진단 기기 (In vitro diagnostic or in vitro diagnostic device)
• NAT: 핵산 검사 (Nucleic Acid Test, Nucleic Acid Testing)
• OD: 광학 밀도 (Optical density)
• PEI: Paul Ehrlich Institute
• QA: 품질 보증 (Quality assurance)
• QC: 품질 관리 (Quality control)
• QMS: 품질 관리 시스템 (Quality management system)
• RDT: 신속 진단 검사 (Rapid diagnostic test)
• R&D: 연구 및 개발 (Research and development)
• SI: 국제 단위계 (International System of Units/Système International d’Unités)

1.2 정의

• 수용 기준(Acceptance criteria): 시스템의 성능을 확인하기 위해 충족해야 하는 조건의 정의된 집합. 출처: (1)
• 분석 절차의 결과 수용을 위한 수치적 한계, 범위 또는 기타 적절한 측정 방법. 출처: (2)
• 배치/로트(Batch/lot): 그 특성이 균일하고 하나의 프로세스 또는 일련의 프로세스로 생산된 정의된 양의 물질. 비고: 물질은 시작 물질, 중간 물질 또는 완제품일 수 있음. 출처: (1), 정의 3.5
• 구성 요소(Component): 완성된 포장 및 라벨이 부착된 체외 진단 기기(IVD)의 일부. 비고: 일반적인 키트 구성 요소에는 항체 용액, 완충 용액, 교정제 또는 제어 물질이 포함됨. 출처: (1), 정의 3.12
• 성분(Constituent): 구성 요소를 만들기 위해 사용되는 원료. 출처: (1), 정의 3.57
• 제어 물질(Control material): 제조업체가 의료 IVD의 성능 특성을 확인하기 위해 사용하도록 의도한 물질, 재료 또는 물품. 출처: (3), 정의 3.4 및 (1), 정의 3.13
• 인증 참조 물질(Certified reference material, CRM): 인증서를 동반하는 참조 물질로, 그 속성 값이 속성 값이 표현된 단위의 정확한 실현에 대한 측정학적 추적성을 설정하는 절차에 의해 인증되고, 각 인증 값이 명시된 신뢰 수준에서 불확실성을 동반함. 출처: (4), 정의 3.8
• 설계 입력(Design input): IVD 설계의 기초로 사용되는 IVD의 물리적 및 성능 요구 사항. 출처: (5), 정의 f
• 진단 민감도(Diagnostic sensitivity): 정의된 임상 장애(또는 관심 있는 상태)를 가진 환자의 비율로, 그들의 검사 값이 양성이거나 정의된 결정 한계를 초과하는 비율. 비고: 임상 장애는 고려 중인 검사와 독립된 기준으로 정의되어야 함. 출처: [http://htd.clsi.org]
• 증거(Evidence): 관찰, 측정, 검사 또는 기타 수단을 통해 얻은 사실에 기반하여 진실임을 입증할 수 있는 정보. 출처: (6), 정의 3.8.3
• 사용 지침(IFU, Instructions for use): IVD의 안전하고 적절한 사용을 가능하게 하기 위해 제조업체가 제공하는 정보. 비고: IVD의 사용, 유지 관리, 문제 해결 및 폐기 방법뿐만 아니라 경고 및 주의 사항을 포함. 출처: (1), 정의 3.30

• 국제 표준 교정자(International conventional calibrator): 값이 국제 단위계(SI)로 측정학적 추적성을 갖지 않는 교정자이지만, 국제 협약에 의해 할당된 교정자. 비고: 임상적 응용과 관련하여 양이 정의됨. 출처: (4) 정의 3.11
• 체외 진단 의료기기(In vitro diagnostic medical device): 제조업체가 주로 진단, 모니터링 또는 적합성 목적을 위해 인체에서 유래한 검체를 체외에서 검사하기 위해 의도한 의료기기. 비고 1: IVD는 시약, 교정자, 제어 물질, 검체 수용기, 소프트웨어 및 관련 기기 또는 기타 기사 등을 포함하며, 예를 들어 진단, 진단 보조, 선별, 모니터링, 소인, 예후, 예측 및 생리적 상태 결정에 사용됨. 비고 2: 일부 관할 구역에서는 특정 IVD가 다른 규정의 적용을 받을 수 있음. 출처: (7)
• 국제 단위(International unit): WHO 생물학 표준화 전문가 위원회에 의해 WHO 국제 표준에 할당된 임의 단위. 출처: (4), 섹션 4.2.6
• IVD 시약(IVD reagent): 제조업체가 IVD로 사용하도록 의도한 화학, 생물학 또는 면역학적 성분, 용액 또는 제제. 출처: (1), 정의 3.28. WHO 의견: 이 문서에서는 "IVD"와 "IVD 시약"이라는 용어를 혼용하여 사용함.
• 수명 주기(Life cycle): 초기 개념에서 최종 폐기 및 폐기까지 의료기기의 모든 단계. 출처: (8), 정의 2.7
• 측정학적 추적성(Metrological traceability): 비교의 중단 없는 연쇄를 통해 일반적으로 국가 또는 국제 표준에 대한 값의 표준 또는 측정 결과의 속성. 비고: 각 비교는 교정 전이 프로토콜에 정의된 (참조) 측정 절차에 의해 영향을 받음. 출처: (4)
• 성능 주장(Performance claim): 제조업체가 제공하는 정보에 문서화된 IVD의 성능 특성의 사양. 비고: 사양은 예비 성능 연구, 사용 가능한 성능 데이터 또는 과학 문헌에 발표된 연구를 기반으로 할 수 있음. WHO 의견: "제조업체가 제공한 정보"는 IFU, WHO 및/또는 기타 규제 당국에 제출된 서류, 광고, 인터넷에 포함된 진술을 포함하되 이에 국한되지 않음. 이 가이드에서는 단순히 "주장" 또는 "주장됨"으로 언급함. 출처: (1), 정의 3.51
• 품질 보증(QA, Quality assurance): 품질 요구 사항이 충족될 것이라는 신뢰를 제공하는 품질 관리의 일부. 출처: (6), 정의 3.3.6
• 품질 관리(QC, Quality control): 품질 요구 사항을 충족하는 데 중점을 둔 품질 관리의 일부. 출처: (6), 정의 3.3.7
• 위험 관리(Risk management): 위험 분석, 평가, 통제 및 모니터링 작업에 대한 관리 정책, 절차 및 관행의 체계적인 적용. 출처: (8)
• 통계적 공정 관리(Statistical process control): 변동을 줄이고, 공정에 대한 지식을 증가시키고, 공정을 원하는 방식으로 조정하기 위해 통계 기법을 사용하는 데 중점을 둔 활동. 출처: (9), 정의 2.1.8
• 측정의 진실성(Trueness of measurement): 많은 측정 결과의 평균값과 참값 간의 일치성. 출처: (4), 정의 3.33
• 검증(Validation): 특정 의도된 용도에 대한 특정 요구 사항이 일관되게 충족될 수 있음을 검사하고 객관적인 증거를 제공하여 확인하는 것. 출처: (5), 정의 z; (6), 정의 3.8.13
• 확인(Verification): 명시된 요구 사항이 충족되었음을 검사하고 객관적인 증거를 제공하여 확인하는 것. 출처: (5), 정의 aa; (6), 정의 3.8.12.

2. 소개

2.1 핵심 개념

패널(panel)은 IVD 또는 그 구성 요소의 기능의 측면을 모니터링하는 데 사용되는 잘 특성화된 자료 및 검체의 모음입니다. 아마도 패널의 가장 중요한 사용은 IVD의 판매를 위해 출시되기 전에 해당 로트가 할당된 유통 기한 내내 모든 품질 중요 지표를 일관되게 충족할 것임을 확인하는 것입니다(출시 시점뿐만 아니라 배치 출시라고도 함). 패널은 또한 제조 공정 중에, 재현성 및 안정성 연구 동안 및 설계 검증의 일부 측면에서 사용됩니다. 동일한 자료가 이러한 각 목적에 사용될 수 있지만, 다른 기능에 대해 다른 수락 기준이 할당됩니다.

제조업체는 패널 샘플을 테스트할 때 특정 수락 한도를 할당하는 이유를 정당화할 수 있어야 합니다. 이 근거는 위험 관리 프로세스의 일부로 문서화할 수 있습니다. 대안으로, 통계적 기법이 성능 특성을 설정하는 프로세스의 일부로 사용될 때 설계 관리 문서에 포함될 수 있습니다.

2.2 품질 보증 및 품질 관리 패널 사용의 근거

유럽 의료기기 지침 98/79/EC(IVDD) 부록 II에 나열된 감염성 질병 감지를 위한 CE 마크가 부착된 제품에 대한 규제 요구 사항에는 "제조업체의 출하 검사 기준은 모든 배치가 관련 항원, 에피톱 및 항체를 일관되게 식별할 수 있도록 해야 합니다"(10: 섹션 3.4.1)라고 명시되어 있습니다. 이는 모든 관련 검체 유형(예: 혈청, 전혈 및 소변)에 대해 IVD가 이 요구 사항을 충족해야 함을 의미합니다. 그러나 제조업체의 문서화된 위험 평가에 따라 이 요구 사항은 가장 까다로운 검체 유형만 테스트하도록 완화될 수 있습니다. 또한 제조업체는 IVD의 성능에 관한 모든 주장을 뒷받침하는 객관적이고 과학적으로 타당한 증거를 제공해야 한다는 규제 요구 사항이 있습니다(예: 안정성, 재현성 및 민감성). 제조된 모든 로트에 대해 모든 성능 지표를 확인하는 것은 합리적이지 않지만, 적절한 위험 평가 및 검증 작업을 거친 잘 설계된 로트 출시 패널을 사용하면 IVD의 각 로트가 할당된 기간 동안 일관되게 주장된 성능을 제공할 것임을 높은 수준의 보증을 제공합니다.

IVD 출시 시 검증 외에도 일반적인 관행은 제조 과정에서 중간체를 평가하는 것입니다(“공정 중 검사”라고 함). 신중하게 선택된 패널을 사용하면 중간체가 사양을 충족하고 제조 공정이 통계적으로 제어되고 있음을 입증할 수 있습니다(9). 공정 중 패널은 또한 각 생산 공정의 시작부터 끝까지 로트가 성능 지표에서 균일한지 입증하는 데 사용됩니다.

패널은 IVD 개발 동안 사용되는 안정성 및 재현성 연구, 그리고 제품의 할당된 유통 기한 종료 시 검증의 측면에서도 필요합니다. 개발자의 품질 관리 시스템(QMS)에서 규정한 대로 시간이 지남에 따라 결과가 미리 정해진 유효한 사양 내에 있어야 함을 입증해야 합니다.

2.3 이 문서의 목적

이 문서의 목적은 제조업체에게 품질 보증(QA) 및 품질 관리(QC) 패널을 준비하기 위한 가능한 접근 방식에 대한 지침을 제공하는 것입니다. 예를 들어, 자료 선택, 의미 있는 기준 할당, 보관 및 필요한 경우 교체하는 방법을 설명합니다. 이 문서는 WHO 사전 적격성 평가 요구사항에 따라 제출된 서류에서 QA 및 QC 정보를 제공하기 위한 기대 사항을 설명합니다. 또한 ISO 13485:2016(13: 조항 7.3.4 및 8.2.6)의 요구 사항에 따른 QMS 검사 중 요청될 수 있는 정보에 대한 지침도 제공합니다.

2.4 이 지침의 한계

이 문서는 수행해야 할 사항의 처방적 체크리스트로 받아들여서는 안 되며, 프로세스를 개선하고 포괄적이고 체계적인 절차를 보장하기 위한 증거를 생성하는 방법에 대한 안내서로 사용해야 합니다. 섹션 3.3에서 설명한 바와 같이, WHO 사전 적격성 평가의 기대 사항은 제조국의 규제 당국 또는 사용자의 요구 사항보다 더 엄격할 수 있습니다. 가능한 경우 이러한 추가 기대 사항에 대한 이유를 설명하려고 노력합니다. 이러한 추가 기대 사항을 수용하기 위한 다른 접근 방식이 위험 평가 또는 기타 증거로 뒷받침되는 경우 WHO 사전 적격성 평가를 위해 제출된 서류에 포함될 수 있습니다.

이 문서에 포함된 예는 여기에 설명된 원칙에만 적용됩니다. 제조업체는 각 IVD에 대해 제품별 위험 평가를 수행해야 합니다. 위험 평가는 특정 제품, 특정 형식(예: 항원 샌드위치, 차세대 시퀀싱 방법론 등), 특정 목표 분석물 및 특정 주장된 사용 용도 및 사용자와 관련되어야 합니다.

제품의 특정 분류에 따라 특정 관할 구역에서는 추가 요구 사항이 적용될 수 있습니다. 이러한 규제 및 법적 요구 사항은 각 규제 당국에 특정하며 이 문서의 범위를 벗어나지만 설계 입력 요구 사항에 문서화되어야 하며 위험 분석에 의해 평가되어야 합니다.

제조업체가 사용자에게 제공하는 제어 물질(내장형/내부 또는 외부 포함)은 이 지침의 범위에 포함되지 않지만 섹션 5.6에서 간략하게 언급합니다.

3. WHO 사전 적격성 평가 요구 사항

WHO는 사전 적격성 평가를 위해 다음 세부 정보를 요구합니다: ...공정 중 및 최종 제품 테스트... 설계 및 제조의 모든 단계에 대한 검증, 검증 및 품질 관리 활동 개요(구매 구성 요소, 공정 중 제품 및 완제품 포함). 배치 출하 기준을 제공하십시오... 출처: (11: 섹션 6.2.1)

서류에 제공되는 정보의 범위는 다릅니다. 공정 중의 경우, 공정 흐름도에 제어 지점 및 시험 방법이 기재되어 있으며, 해당 제어의 필요성을 설명하는 위험 평가에 대한 링크가 있을 것입니다. 안정성 또는 재현성 작업, 특히 출시(즉, 배치 출하) 시에는 패널에 대한 전체 설명이 예상되며, 각 패널 구성원의 포함 이유, 특성화, 할당된 기준 및 시험 방법의 검증을 포함합니다. 모든 현장 QMS 검사 중(12) 필요한 경우 각 QA 및 QC 제어 지점 및 시험 방법에 대한 전체 정보는 설계 기록 파일에 있어야 합니다.

제공된 정보는 사전 결정된 사용자 요구 사항 및 제품 개발과의 연관성을 입증해야 합니다.

3.1 제조업체의 책임

제조업체는 IVD의 성능에 관한 모든 주장이 객관적이고 과학적으로 타당한 증거에 의해 뒷받침되도록 보장할 책임이 있습니다.

3.2 표준

WHO는 제조업체가 WHO 사전 적격성 평가를 위한 체외 진단 기기에 적용되는 표준에 나열된 표준 및 지침 문서에 익숙해지고, 계획, 위험 평가 및 QA 절차 개발 시 이를 고려할 것을 권장합니다(14).

3.3 회원국에서의 사용 적합성

WHO에 제출된 제품의 서류에 포함된 QA 및 QC 패널의 사용 및 가치에 관한 정보는 사용자의 예상 환경 조건과 사용자가 겪을 수 있는 정상적인 사용 조건 및 방법을 반영해야 합니다. 환경 조건은 제조국과 다르거나 더 극단적일 수 있으며, 예를 들어 더 극단적인 온도와 습도, 다른 오염 미생물을 포함할 수 있습니다. 이러한 각 요소는 설계 입력 문서(위험 관리 섹션)에뿐만 아니라 IVD를 검증하고 유통 기한 동안 충분한 성능을 확인하는 QA 절차를 개발할 때도 고려되어야 합니다.

4. 패널 개발의 기본 원칙

4.1 핵심 원칙

모든 테스트의 기본 원칙은 테스트 결과가 조사와 관련이 있어야 한다는 것입니다. 즉, 시험 방법이 검증되어야 합니다(15). QA 및 QC 패널의 개발을 위해 선택된 자료 및 패널 구성원은 작업에 적합해야 하며, 유용성이 검증되고 문서화되어야 합니다. 패널 구성원은 IVD의 안정성(또는 민감도, 재현성 등)의 특정 측면을 보여주기 위해 선택되어야 하며, IVD가 해당 측면에서 불안정해지면 패널 구성원에서 얻은 테스트 결과는 잘못된 결과를 생성할 가능성을 반영해야 합니다. 패널 구성원은 임상 검체가 실패할 가능성이 있을 때 IVD의 적절한 성능을 나타낼 정도로 강력하지 않아야 합니다. WHO 사전 적격성 평가 제출에 제공된 데이터는 종종 패널 구성원이 명시된 사용에 대해 적절히 특성화되고 검증되지 않았기 때문에 도출된 결론을 충분히 뒷받침하지 않습니다. 적절한(및 부적절한) 검체 선택의 예는 이 문서의 부록 1과 온라인에서 제공되는 가이드 및 샘플 서류(16)에 제공됩니다.

4.2 정량화가 필수적임

패널은 정량적, 반정량적 및 정성적 프로세스에 사용됩니다. 매개변수가 기대와 다르다면 얼마나 다른지 보여주는 것이 중요합니다. 그런 다음 해당 변화는 패널 검증 작업에서 보여진 바와 같이 IVD가 기능할 범위 내에서 관련될 수 있습니다(이 문서의 섹션 5 참조). 패널 구성원이 단순히 양성 또는 음성인 것으로 나타나는 것은 종종 정보가 부족합니다. 많은 IVD는 정량적인 결과를 제공하지 않지만, 특정 상황(예: 출시, 안정성 작업, 강인성 연구 및 공정 제어)에 대해 패널 구성원의 결과에 정량적 값을 할당할 수 있어야 합니다. 이를 위한 방법은 연구 및 개발(R&D)을 통해 결정해야 합니다.

대부분의 신속 진단 검사(RDT)의 경우, IVD의 신호 강도는 교정 척도와 비교할 수 있습니다. 신호 강도의 저하는 IVD가 퇴화하고 있음을 나타낼 수 있습니다. 일부 정성적 IVD 항체 검사의 경우 신호 강도가 검체의 항체 함량과 관련이 없다고 주장할 수 있지만, 이는 다른 검체를 비교할 때는 사실일 수 있으나, 희석된 단일 검체의 경우에는 그렇지 않습니다. 이 경우, 신호 변화는 장치의 안정성을 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다.

일부 핵산 검출(NAT) 기반 IVD는 정량적 신호를 강제로 생성할 수 없으며, 일부 정성적 IVD는 국제 관례적 교정자에 비해 민감도(신뢰 한계 포함)를 할당해야 합니다. 이러한 경우, 모니터링하기 가장 쉬운 매개변수는 각 주장된 분석물의 검출 한계로, 이는 거의 항상 IFU 또는 규제 제출물에 명시되어야 합니다. 검출 한계(또는 기타 임계값)는 각 주장된 검체 유형에서 목표 분석물의 희석 복제본의 프로빗 또는 로지스틱 분석에 의해 발견되지만, 패널의 이러한 기술 사용에 대한 논의는 이 문서의 범위를 벗어납니다. 도입 텍스트는 (17: 섹션 6.2.6) 및 (18: 부록 C)를 참조하십시오. 데이터는 육안으로가 아닌 통계적으로 분석되어야 하며, 통계 계획은 실험을 시작하기 전에 개발되어야 합니다.

4.3 검증 및 검증

다음 논의에서는 종종 "검증"(또는 "검증") 및 "검증"(또는 "검증")이라는 용어를 사용합니다. 이러한 용어는 섹션 1.1에 정의되어 있지만, 검증은 미리 결정된 사양을 충족한다는 증거를 제공하는 것을 의미하는 반면, 검증은 요구된 요구 사항이 일관되게 충족됨을 증명하는 것을 의미합니다.

4.4 패널에서 대체 검체 사용

종종 IVD 로트를 특정 검체를 검출할 수 있는지 확인해야 하는 경우가 있습니다. 이러한 검체는 희귀하거나 당국의 제한으로 인해 제한된 양만 사용할 수 있습니다. 이러한 경우, 검사에서 희귀 검체를 모방하지만 더 쉽게 구할 수 있는 대체 패널 구성원을 찾아야 합니다(예시 0 및 부록 1의 예시 1 참조).

5. 패널의 사용

5.1 출시 전 판매 패널

섹션 2.2에서 언급했듯이, 많은 해 동안 IVD의 출시 기준은 장치가 할당된 유통 기한 동안 모든 품질 관련 지표를 일관되게 충족할 것임을 보장해야 한다는 것이 최선의 관행으로 받아들여졌습니다. 출시 시점에 모든 성능 지표를 확인할 필요는 없지만, R&D 분석 매트릭스 연구가 성능 동등성을 보여주었다면 충분합니다. 그럼에도 불구하고 문서화된 위험 평가와 장치 개발 중의 검증 작업을 통해 확인되지 않은 성능 지표는 신중하게 관리되어야 합니다.

5.2 공정 중 패널

공정 단계별로(구성 요소 검사 포함) 제조된 중간 제품의 성능을 확인하기 위해 사용되는 QA 패널은 다양하며, 신중한 평가와 검증이 필요합니다. 이러한 공정 중 패널에서 사용되는 자료는 다른 패널, 특히 출시 전 판매 패널에서 사용되는 자료와 유사할 수 있지만, 할당된 기준은 다를 수 있습니다. 예를 들어, 코팅된 마이크로플레이트의 제조 공정 중 방출 기준에 사용되는 패널 구성원의 기준은 동일한 패널 구성원이 출시 전 판매 시 사용될 때보다 더 넓을 수 있습니다. 이는 코팅의 일부 변동이 연결물의 조정으로 수용되기 때문입니다.

5.3 안정성 패널

IVD의 각 중요한 측면의 안정성은 위험 평가에 따라 평가해야 합니다. 출시 시 확인되지 않은 성능 주장은 안정성 프로그램의 일부로 검증될 가능성이 큽니다. 따라서 안정성 연구에 사용되는 QA 패널은 출시 전 판매 시 사용되는 패널과 유사하지만 더 포괄적일 가능성이 큽니다.

일정한 시간에 IVD가 주장된 유통 기한이 지나도 성능을 유지하는지 확인하기 위해 제조업체가 보유한 IVD를 사용하여 검증하는 것이 좋습니다. 이는 특정 목적으로 설계된 패널을 사용하여 수행됩니다. 이 패널은 출시 전 판매 시 사용된 패널과 동일할 수 있지만, 사용 중 안정성, 개봉 후 안정성 및 특이성과 같은 일부 품질 지표를 모니터링하기 위해 추가 자료를 포함할 수 있습니다. 기준은 동일한 패널 구성원이 출시 전 판매 패널에서 사용된 것과 다를 수 있습니다. 예를 들어, 알려진 신호 강도 감소가 있는 경우, 출시 시 요구 사항은 수명 종료 시 요구 사항보다 높을 수 있습니다. 이는 장치가 유통 기한 동안 주장된 성능을 계속 충족할 수 있도록 하기 위함입니다.

제조업체는 IVD의 유통 기한을 연장하기 위해 지속적인 안정성 모니터링 프로그램을 설정할 수 있습니다. 이를 위해 사용된 패널은 출시 전 판매 패널과 동일할 수 있지만, 더 복잡할 가능성이 큽니다.

5.4 평가 중 재현성

재현성 연구를 위한 QA 패널은 복잡할 필요가 없습니다. 위험 평가가 그렇지 않음을 나타내지 않는 한, 각 주장된 검체 유형에서 의사 결정 지점 근처에 있는 선택된 검체 또는 교정자의 희석액을 사용하는 것이 일반적입니다. 연구 개발자가 평가 중인 외부 성능과 사용자의 환경에서 수행된 연구 간의 관계를 보여주는 데이터는 WHO 사전 적격성 평가 제출물에 종종 결여되어 있습니다. 개발자와 사용자가 수행한 재현성 연구 간에 중요한 차이가 있는 경우, 장치는 추가 개발이 필요할 수 있습니다. 외부 성능 평가에 참여한 사용자에게는 개발 부서에서 사용한 것과 동일한 재현성 패널을 제공하고, 검사가 수행될 때마다 패널이 테스트되도록 하는 것이 좋습니다. 외부 성능 평가 중 수집된 재현성 데이터는 테스트 사이트, 테스트자 및 사용된 IVD 로트 간의 변동성을 포함해야 합니다. 이러한 데이터를 유사한 사내 데이터와 비교하고 데이터를 수집할 수 있도록 실험 디자인을 개발하는 데는 통계적 조언이 필요합니다. 이는 이 가이드의 범위를 벗어납니다.

5.5 정량적 분석: 정량적 분석

정량적 분석의 검출 한계, 정량화 한계 및 민감도를 검증하는 개발 작업에서 사용되는 패널 구성원은 출시 전 판매 패널에서 사용되는 자료의 하위 집합일 가능성이 큽니다. 대부분의 정량적 분석의 경우, 인증된 참고 물질 또는 국제적 관례적 교정자가 사용할 수 있습니다. 최악의 경우, 제조업체의 교정자만 사용할 수 있으며, ISO 17511(4: 섹션 4.2.2g)은 그러한 자료에 값을 할당하는 방법에 대한 정보를 제공합니다. 이러한 패널은 IVD의 성능을 확인하는 데 매우 중요합니다.

5.6 사용자에게 제공되는 제어 물질

사용자에게 제공되는 제어 물질은 IVD 성능이 의도된 사용과 제조업체의 주장과 일치하는지 확인하기 위한 것입니다. 이는 제조업체의 내부 QA 시스템과는 관련이 없지만, 제어 물질의 선택 및 충족해야 하는 기준은 제조업체의 내부 QA 패널과 유사합니다. 제어 물질은 IVD와 함께 개별 구성 요소로 제공되거나, RDT의 경우 멤브레인의 한 줄로 제공될 수 있으며, 별도로 구매할 수도 있습니다. 그러나 모든 경우에 ISO 15198(3)이 적용됩니다. IFU에 대한 제어 물질의 주장은 신중하게 검증되어야 하며, 이러한 제어 물질이 실제로 IVD가 주장한 대로 작동함을 입증해야 합니다. WHO 사전 적격성 평가 제출물에는 이러한 제어 물질이 관련된 주장을 충족하는지 문서화된 경우가 드뭅니다. 예를 들어, 혈청학적 분석의 경우, 운영 제어 물질은 종종 시약의 첨가 및/또는 흐름만을 보여주며, IVD가 주장된 품질 성능을 충족할 것이라는 증거를 제공하지 않습니다.

6. 검체 선택

6.1 일반 의견

일부 IVD는 신선한 검체를 사용해야 합니다. 예를 들어, CD4 분석, 일부 NAT IVD 및 모세혈 전혈을 필요로 하는 일부 분석의 경우입니다. 안정된 대체 검체를 생성하고 검증할 수 없는 경우, 모든 필요한 패널은 사용하기 전에 생성되고 평가되어야 합니다. 이는 특정 분석 유형에 대해 검증된 방법을 사용해야 하며, 방법의 변동성이 IVD의 변동성을 숨기지 않음을 입증해야 합니다. 이 요구 사항은 게이지 R&R(반복성 및 재현성)으로 연구되지만, 이는 모든 측정 시스템에 적용됩니다. 게이지 R&R의 통계적 분석은 잘 문서화되어 있습니다(21).

6.1.1 비활성화

QA 패널에서 사용되는 많은 검체는 감염성 유기체에 대해 반응성이 있으므로, 적절한 주의가 필요합니다. 모든 제어 물질은 보편적인 검사를 거쳐야 합니다. 예를 들어, HIV, HBV, HCV, HTLV-I/II 및 매독 검사를 수행해야 합니다. 특정 분석물이 중요한 경우나 적절한 음성 검체가 없는 경우를 제외하고는 전염성(즉, 감염성) 병원체에 대해 음성임을 보여야 합니다.

종종, 특정 분석물에 대한 유기체를 비활성화하여 검체를 낮은 위험으로 처리할 수 있습니다. 사용자에게 제공되는 제어 물질의 경우(섹션 5.6 참조), 비활성화가 일반적으로 필수적입니다. 열 비활성화는 종종 HIV 양성 검체에 사용되지만, 일반적으로 사용되는 비활성화 조건(≥56°C에서 약 30-60분)은 혈액 분획에서 건조된 바이러스를 적절히 비활성화하지 못함을 종종 인식하지 못합니다(22). 심지어 HBV 비활성화에 일반적으로 사용되는 조건(≥65°C에서 약 16-20시간)은 HIV가 포함된 건조된 검체를 완전히 비활성화하지 못할 수 있습니다. 열 비활성화를 사용하는 경우, 적절한 온도 측정 및 용기의 상단에 건조된 검체가 없도록 주의해야 합니다. 삼(n-부틸)인산-세제 혼합물로의 화학적 비활성화는 외피 바이러스를 효율적으로 비활성화하는 것으로 나타났으며(23, 24), 특정 목적을 위해 화학적 비활성화가 열 비활성화보다 더 적절할 수 있습니다.

어떤 비활성화 방법이 사용되든, 처리가 관심 분석물에 영향을 미치지 않음을 입증해야 합니다. 항체의 경우 직접적인 문제는 거의 없지만, 열 처리된 혈청이나 혈장은 일부 분석에서 잘못된 반응성을 유발할 수 있습니다. 항원 및 핵산 검출의 경우, 비활성화에 의해 분석물이 영향을 받을 위험이 상대적으로 높습니다. 신호와 종단점 역가가 영향을 받지 않음을 최소한 입증해야 하며, 새로 제조된 장치와 노화된 장치가 처리된 검체를 사용하여 제품 기준을 충족함을 보여야 합니다. 처리된 검체가 여러 장치에 대한 제어 물질로 사용되는 경우, 각 장치에 대한 유효성 증명서가 문서화되어야 합니다.

6.1.2 희석

QA 패널에서 사용되는 대부분의 검체는 아마도 더 강한 검체의 희석액일 것입니다. 이 경우, 희석제가 적절함을 입증하는 것이 중요합니다. 희석제는 분석에 아무런 영향을 미치지 않아야 하며 음성 신호를 제공해야 합니다. 또한, 희석제가 관심 분석물에 대해 음성인 검체인 경우, 관련 항체, 항원, 폴리뉴클레오타이드 또는 억제제를 포함하지 않음을 보여야 합니다. QA / QC 프로세스가 적정 곡선을 필요로 하는 경우(예: 민감도를 모니터링하기 위해), 희석제의 결과는 항상 문서화된 측정에 포함되어야 합니다. 희석액의 신호가 문서화되지 않은 적정 곡선은 무효입니다.

6.2 내부 패널

6.2.1 특성화

패널 구성원은 잘 특성화되어야 합니다. 이 문서의 부록 1에는 출시 및 안정성 패널에 대한 특성화 예시가 제공되어 있습니다. 일반적으로 검체는 분석 관심 대상 외의 감염성 병원체에 대해 음성인 것으로 선택되지만, 이는 항상 가능한 것은 아닙니다. 분석 관심 대상 외의 병원체에 대해 반응성이 있는 경우, 다른 병원체가 기본 분석에 영향을 미치지 않음을 증명하고 문서화해야 합니다. 일상적인 패널에서 사용되는 검체는 공정 문서에 다른 감염성 병원체의 존재에 대한 경고를 포함해야 합니다.

6.2.2 검증 또는 검증

제조업체는 적절한 QA 및 QC 패널을 개발할 책임이 있습니다. 각 핵심 성능 및 기능 측면에 대한 위험 평가 및 IVD 개발 경험은 출시 전 판매, 안정성 작업, 제조 공정 중 및 수명 종료 시 검증해야 할 기능과 검증해야 할 기능을 나타내야 합니다. 효율적인 개발 작업은 가능한 많은 측면에 대한 검증 문서를 제공하여 검증의 필요성을 최소화합니다. 그러나 규제 또는 현재 관행에 따르면, 특정 기능은 모든 제조 로트에서 출시 전 판매 시 검증해야 합니다. 일반적으로 각 주장된 검체 유형에서 주요 구성 요소(효소, 프라이머, 항체, 항원 등)의 일관된 기능은 출시 전 판매 시 검증되어야 합니다.

6.2.3 민감도

앞서 언급했듯이, QA에서 출시 전 판매를 위한 검증 패널은 제한된 자료 세트를 포함할 수 있지만, 주요 지표를 검증하는 패널은 포괄적이어야 하며 타당성을 증명할 수 있는 증거를 제공해야 합니다. 예를 들어, 항체 검출 분석에서 재조합 융합 단백질이 자주 사용됩니다. 예를 들어, 매독 항체 검출을 위한 융합 단백질은 세 가지 트레포네마 단백질(TpN15, TpN17 및 TpN47)에서 유래한 에피톱을 포함할 수 있습니다. 각 에피톱이 할당된 수명 종료 시점까지 일관되게 기능함을 입증해야 합니다. 개발 패널은 이러한 에피톱이 모든 재조합 로트에서, 완전한 장치의 모든 로트에서 예상대로 기능하고 안정성을 유지한다는 것을 증명해야 합니다. 재조합의 한 로트를 테스트하는 것만으로는 장치의 시스템을 검증하는 데 충분하지 않습니다. 특히 융합 단백질과 다양한 에피톱의 에피토픽 효율이 미세하게 변할 수 있기 때문입니다. 개발 패널은 연구 중인 에피톱을 독립적으로 모니터링하고 활동이 일관되고 안정적인지 보여줍니다. R&D 부서는 이러한 증거를 제공할 검체를 선택하는 어려운 작업을 수행해야 합니다. 만약 서양 블롯(Western blot)이나 다른 방법으로 단일 에피톱에 대해 강한 반응을 보이는 검체를 찾을 수 있다면, 적어도 개발 패널의 경우에 해당 검체가 해당 에피톱에 대해 본질적으로 특이적인지 확인할 수 있습니다. 패널 구성원이 식별된 후(보통 IVD 수명 주기의 R&D 단계에서) 매번 재조합이 준비될 때마다 사용될 수 있습니다. 수집되고 분석된 결과는 단일 검체의 검증을 지원하거나 모든 검체가 공정 중 패널의 일부로 필요함을 보여줄 수 있습니다.

6.2.4 프로존(후크 효과)

후크 효과는 고농도의 분석물 검체 희석 시 최대 신호가 희석되지 않은 검체의 신호보다 강한 경우 발생합니다. 다음은 대상 분석물의 면역학적 반응 프로필이 명확하지 않거나 분석물이 이질적인 경우입니다. 예를 들어, 항체 분석 또는 다양한 형태의 항원을 포함하는 항원 분석(예: HBsAg 및 말라리아의 HRP2). 잘 특성화되고 동질적인 분석물(예: 작은 대사물 및 일부 호르몬)의 분석은 단일 인공 검체로 프로존을 검증할 수 있습니다.

후크 효과는 주로 분석 형식에 크게 의존합니다. 선택된 형식이 후크 효과를 일으키는 것으로 알려진 경우, 시약의 균형이 후크 효과가 드물고 부정적인 영향을 미치지 않도록 해야 합니다. 후크 효과는 입자 응집 분석과 관련이 있지만, 면역 측정 분석 및 측면 흐름 장치에서도 발생할 수 있습니다. 두 단계 분석(즉, 캡처 시스템에 검체를 추가하고, 분리(세척)하고, 라벨을 추가하고, 세척하는 방식)은 후크 효과에 취약하지 않습니다. 그러나 일반적인 측면 흐름 장치는 충분히 강한 검체로 인해 후크 효과가 발생할 가능성이 있습니다. 후크 효과는 장치의 부적절한 농도로 인해 민감하게 반응할 수 있습니다. 따라서 로트 간 변동 또는 시약 농도 변동을 확인하는 연구가 필요합니다.

패널을 검증하기 위한 검체 선택은 어려운 문제이며 두 가지 문제를 고려해야 합니다.

첫 번째 문제는 선택할 검체의 수입니다. 후크 효과는 비교적 드물기 때문에 적절한 수의 검체를 평가해야 합니다. 평가할 검체의 수는 분석물의 농도 범위와 위험 분석을 기반으로 결정되어야 합니다. 적어도 10개의 검체가 적절한 최소 수입니다.

두 번째 문제는 검체 선택입니다. 후크 효과가 발생하지 않는 형식에서 높은 농도의 분석물을 가진 검체를 선택하고, 적정 곡선에서 희석 시 신호가 감소하지 않는지 확인해야 합니다.

선택된 검체와 검체 수가 결정된 후, 장치의 여러 로트에서 테스트하여 후크 효과로 인한 신호 감소가 부정확한 결과를 초래하지 않음을 증명해야 합니다. 희석 시 신호가 증가하는 모든 검체는 추가 분석이 필요합니다.

6.2.5 희귀 검체

때로는 중요한 검체(예: 혈청전환, 희귀 아형 또는 면역복합체의 항원 또는 핵산)의 검출을 검증해야 하지만, 실제 검체는 너무 귀중해서 모든 로트에 사용할 수 없습니다. 이러한 경우, 대체 검체를 찾아야 합니다. 혈청전환 작업에서는 후혈청전환 검체가 개별 혈청전환 검체와 유사한 특성을 보일 수 있습니다. 기존의 혈청전환 시리즈에서 관심 있는 경우가 드물게 후반부 검체가 포함된 경우가 있습니다. 면역복합체의 경우, 감염의 후기 단계에서 검체를 준비하여 적절한 범위의 항체를 포함하도록 해야 합니다. 희귀 아형의 경우, 대체 검체를 합성하거나 가용 검체를 평가하여 목표를 모방할 수 있는 검체를 찾아야 합니다. 부록 1의 예시 1에서 더 많은 정보를 찾을 수 있습니다.

예를 들어, 희귀 마커가 포함된 검체가 장치에서 한 번 테스트되고 결과가 기록됩니다. 단일 평가만으로는 일관성을 입증할 수 없으며, 로트 간 변동성을 충분히 나타내지 못할 수 있습니다. 따라서, 소량으로 준비된 대체 검체 패널이 필요합니다. 제조 로트가 여러 차례에 걸쳐 다양한 조건에서 테스트되어야 합니다.

6.2.6 특이성

IVD의 특이성은 세척 용액 및 희석제의 첨가제로 크게 조절됩니다(예: 세제, 이온 강도 조절제, 세포 성분 및 마스킹 단백질). 이러한 첨가제의 기능을 모니터링하는 것이 QA/QC 패널의 중요한 역할입니다. 특이성은 구성 요소와 전체 장치의 안정성 작업 중에 모니터링되어야 합니다.

특이성을 모니터링하기 위해 R&D 단계에서 발견된 잘못된 반응 검체와 간섭 검체 유형을 수집하는 것이 일반적입니다. 새로운 유형의 잘못된 반응이나 간섭 물질이 시장 출시 후 불만 사항으로 제출되거나 문헌에 보고된 경우, 위험 분석을 기반으로 해당 검체를 주기적으로 테스트하거나 출시 전 판매 패널에 추가하여 모든 로트가 과도한 반응을 보이지 않도록 모니터링해야 합니다.

6.2.7 검체 유형

다양한 검체 유형의 사용 가능성 주장은 일반적으로 IVD 수명 주기의 R&D 단계에서 검증되고 문서화되며, 출시 전 판매 시 특정 검체 유형에 대해서만 검증됩니다. 이는 특히 전체 혈액 검체의 경우 흐름 IVD에서 장치 간, 로트 간에 창 닦기에서 적혈구 잔여물을 제거하는 데 변동이 있는 경우 문제가 됩니다. 일반적으로 테스트할 전체 혈액은 신선해야 하며, 여러 개별 검체를 사용하여 장치가 예상대로 작동하는지 검증해야 합니다.

6.2.8 관련 재료

IVD에 사용되는 일부 물질은 직접적으로 기능 관련이 아닙니다. 예를 들어, 항균제, 효소 안정제, 거짓 반응 억제제 및 제습제가 있습니다. 이러한 각 물질은 적절하게 검증되고 검증된 방법으로 평가되어야 합니다. WHO 사전 적격성 평가를 위한 IVD에 사용되는 항균제는 공격적인 미생물에 대해 장치를 보호할 수 있어야 하며, 가혹한 조건에서도 안정성을 유지해야 합니다. 항균제의 유효성을 입증하기 위해 사용할 수 있는 미생물 패널은 다양한 약전에서 유래할 수 있습니다. 예를 들어, USP-NF(27)에서 항균제의 유효성을 입증하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 물질은 IVD의 유통 기한 종료 시점에서 유효성을 입증해야 합니다.

6.2.9 수락 기준

수락 기준은 구성 요소, 구조 또는 시스템이 의도된 기능을 수행할 수 있는 능력을 평가하는 데 사용되는 특정 지표 또는 측정입니다. 제조업체는 패널 검체가 제품 수명 주기 전반에 걸쳐 테스트될 때 특정 수락 한계를 할당한 이유를 정당화할 수 있어야 합니다. 이러한 이유는 위험 관리 과정의 일부로 문서화하거나, 성능 특성을 설정하는 과정에서 통계적 기법을 사용할 때 설계 제어 문서의 일부로 포함할 수 있습니다.

6.2.10 결론

모든 제조 로트의 주장을 검증하거나 지원하는 적절한 패널을 준비하기 위해 검체를 선택하려면, 특정 분석물, 특정 분석 방법 및 IVD의 임상 목적에 대한 심도 있는 지식이 필요합니다. 각 주장(요구 사항에서 유래)은 신중히 검토되어야 하며, IVD의 모든 문서에 있는 각 진술은 검증해야 할 것인지, 출시 전 판매를 위해 검증해야 할 것인지 신중히 고려되어야 합니다. 이러한 고려 사항은 개발 단계 초기에 시작되어야 하며, 적절한 검체와 절차를 식별하고 적절한 검증을 수행할 수 있어야 합니다.

6.3 인증된 기준 물질

인증된 기준 물질(CRM)은 많은 IVD에 대해 제공되며, 이는 분자 수준에서 동질적인 분석물을 측정하는 데 사용됩니다. CRM은 종종 SI 단위로 정확하게 농도와 불확실성을 추적할 수 있습니다. CRM이 제공될 때, 생물학적 시료에 대한 정량적 IVD를 검증하고 검증하는 데 사용해야 합니다. 이러한 유형의 분석물에 대한 패널 생산은 일반적으로 각 요구 검체 유형에 대해 순수 물질을 희석하고 상호 교환 가능성을 입증하는 것으로 이루어집니다(4). CRM이 SI 단위로 추적될 수 없는 경우, 일반적으로 국제 표준 물질로 취급됩니다.

6.4 국제 표준 교정 물질

많은 WHO 및 Paul Ehrlich Institute(PEI) 표준이 국제 교정 물질에 해당됩니다. 예를 들어, 3차 HBsAg 국제 표준(28) 및 NAT 기반 검사용 1차 HBV 유전자형 참조 패널(29)이 있습니다. 이러한 표준은 정량적 분석의 교정 및 정성적 분석의 분석 민감도 평가에 사용됩니다. 이러한 물질은 패널에서 정기적으로 사용할 수 없으므로 제조업체는 ISO 17511(4)에 설명된 방법을 사용하여 참조 물질에 대한 작업 표준을 준비해야 합니다.

2차 HBsAg WHO 국제 표준은 serotype adw2, genotype A이며, 3차 국제 표준은 serotypes ayw1 및 adw2의 혼합물입니다. 다른 제조업체의 HBsAg 분석에서 이러한 표준의 상대적 반응성이 다르므로, 이러한 표준을 사용한 주장을 검증할 때 사용된 버전을 정의하는 것이 중요합니다. 변이는 다양한 항체에 의해 다양한 분자 이질성으로 인해 발생할 수 있습니다. 이는 항체를 검출하는 IVD에도 동일하게 적용됩니다. 참조 물질이 변경되면 다양한 제조업체의 분석 민감도도 변경될 가능성이 큽니다.

6.5 측정 변이

정량적 결과에는 항상 불확실성 진술이 동반되어야 합니다(4). 따라서, IFU에 주장된 민감도 또는 패널 구성원에게 할당된 민감도는 항상 불확실성과 연관되어야 합니다. 불확실성은 로트 내 및 로트 간 변동을 고려해야 합니다.

6.6 외부 규제 패널

부록 1의 예시 6에서 외부 규제 패널에 대한 추가 정보를 확인할 수 있습니다. 일부 국가 기관 및 규제 당국은 IVD가 판매를 위해 출시되기 전에 올바르게 검출해야 하는 시료 패널을 제공합니다. 이러한 패널은 다양한 시약의 차이와 관련된 다양한 성분 및 시료 유형을 고려하지 못할 수 있습니다. 적절하게 설계된 규제 패널은 일부 주요 지표를 검증할 수 있지만, 모든 제조업체가 주장한 모든 내용을 검증할 수는 없습니다. 예를 들어, 일부 HIV-1 항체 검출 시스템에는 gp41만 포함되어 있는 반면, 다른 시스템에는 gp41, gp120, gp160 및 p24에서 유래한 다양한 에피톱이 포함되어 있습니다. 규제 당국이 제공하는 패널이 이러한 모든 에피톱을 중요한 방식으로 모니터링하여 각 에피톱과 관련된 주장을 검증할 수 있을 가능성은 낮습니다.

이전 단락의 예를 들어, 규제 당국이 패널 구성원을 변경한 경우, 특정 에피톱에 대한 반응이 감소하고 다른 에피톱에 대한 반응이 증가하여 특정 검체를 검출할 수 있는 민감도가 변할 수 있습니다. 이는 IVD 제조업체가 동일한 성능을 유지하면서도 규제 당국의 요구 사항을 충족하는 방법을 찾는 것을 의미할 수 있습니다.

제조업체는 규제 패널을 사용하여 제품의 일관성을 유지하는 데 유용할 수 있지만, 이를 단독으로 사용하여 규제 준수를 입증해서는 안 됩니다. 규제 요구 사항을 충족하면서도 자체적인 제품 품질 관리 시스템을 유지해야 합니다.

예를 들어, GHTF 클래스 D(10)의 고위험 IVD의 경우, 유럽연합 공통 기술 사양(30: 섹션 3.4.2)에서는 "제조업체의 배치 출시 테스트에는 적절한 분석 물질에 대해 최소 100개의 음성 시료가 포함되어야 합니다"라고 명시되어 있습니다. 그러나 시료 선택이나 요구 결과에 대한 추가 설명은 제공되지 않습니다. 아마도 이는 특이성 문제를 감지하기 위한 것이지만, 이러한 테스트 결과만으로는 0-3.6%의 거짓 반응률이 포함된 배치를 출시하는 것을 허용할 수는 없습니다. 따라서, 제조업체의 IVD가 일반적으로 0.05% 이하의 거짓 반응률을 주장하는 경우, 이 100개의 시료는 큰 가치를 제공하지 않습니다. 특히, 100개의 시료가 미리 선택된 음성으로 저장된 경우에는 더욱 그렇습니다. 이러한 유형의 패널 결과는 출시 전 판매를 검증하는 유일한 기준으로 사용할 수 없습니다. 그러나 제조업체의 입장에서는 성능 일관성을 모니터링하는 프로그램의 일환으로 이러한 패널이 중요할 수 있습니다.

정량적 출력을 가진 분석의 경우, 100개의 시료는 배경 신호가 증가하거나 컷오프 값으로 치우쳐서 신호 강도를 변경함으로써 정보를 제공할 수 있습니다. 배경 신호가 변화하거나 특정 시료와 관련된 특이성 문제가 발생할 가능성을 나타낼 수 있습니다. 그러나 경험에 따르면, 거짓 반응은 대개 배경과 관련이 없는 경우가 많으며, 시스템의 불순물이나 단백질의 구조적 변화와 관련될 수 있습니다.

7. 패널 구성원과 주장 간의 관계

특정 패널 구성원은 장치가 수명 종료 시점에 주장된 성능을 달성할 수 없는 경우 기준을 충족하지 않아야 합니다. 예를 들어, 장치가 기능을 상실하거나 신호가 드리프트하는 경우, 출시 패널 기준은 각 로트가 수명 종료 시점까지 주장을 계속 충족할 수 있도록 설정되어야 합니다. 유사하게, 수명 종료 패널은 장치가 주장을 충족했는지 또는 충족하지 못했는지를 보여야 합니다. 패널 구성원과 관련된 주요 시료나 항원의 신호는 서로 상관관계가 있어야 합니다. 주요 시료와 패널 구성원의 신호는 서로 연관되어야 합니다. 패널 구성원의 신호가 변경될 경우 주요 시료도 함께 변경되어야 합니다. 이는 실험실의 안정성 및 강건성 연구에서 나타납니다. 이러한 상관관계는 개발 단계에서 검증되어야 하며, 적절한 조건에서 패널 구성원과 주요 시료가 함께 테스트되어야 합니다. 이는 패널 구성원이 특정 특성을 모니터링하는 데 적합한지 확인하는 데 중요한 요소입니다.

예를 들어, 많은 미세판 효소 면역 분석(EIA)에서 양성 대조 물질은 약 1.5-2.0의 광학 밀도(OD)를 가지며, 성공적인 분석을 위한 기준은 >0.8 OD로 설정됩니다. 그러나 이 기준은 장치가 활동의 50% 이상을 잃어도 여전히 효능이 있는 것으로 선언될 수 있음을 의미합니다. 이는 EIA 혈청전환 시리즈가 종종 1:1 비율로 주장된다는 점에서 문제가 될 수 있습니다. 만약 대조 물질이 단일 시료의 희석물로 구성되어 있으며, 혈청전환과 관련이 없다면, 장치가 활동을 50% 이상 상실한 경우에도 이러한 주장은 유지되지 않을 가능성이 큽니다. 대조 물질이 0.8 OD에서 기능한다고 주장되면, IVD도 동일한 기준을 충족해야 하며, 그렇지 않으면 대조 물질 검증 방법이 실패한 것으로 간주됩니다. 이러한 원칙은 모든 QA/QC 패널 구성원에게 적용됩니다.

7.1 프로세스 제어 차트

앞서 언급한 바와 같이, 패널 구성원의 데이터는 정량화되어야 합니다. 최상의 실천 방법은 판매를 위한 릴리스 데이터와 함께 프로세스 제어 차트를 생성하는 것입니다. 이러한 차트는 제조 공정의 변화나 제품 출시 시점의 상태를 모니터링하고 변경을 감지하는 데 유용합니다. 프로세스 제어 차트는 제조 일관성을 검증하는 방법으로 사용할 수 있으며, QA 패널이 유효한지 확인하는 데 사용할 수 있습니다.

8. 패널 유지 관리

8.1 저장

완전히 특성화되고 검증된 시료는 귀중하므로 적절한 저장이 필요합니다. 분해 가능성을 최소화하기 위해, 준비된 패널 구성원의 재고는 일반적으로 두 위치로 나누어 보관하며, 물이 없는 상태에서 동결된 상태로 보관합니다. 일반적으로 준비된 패널 구성원은 동일한 온도에서 보관됩니다. 예를 들어, -40°C 이하에서 보관됩니다. 작업용 알리quot도 보통 이러한 온도에서 보관됩니다. 저장된 패널 구성원이 유효성을 유지할 수 있는 최대 동결 해동 주기 수와 해동 후 저장 시간을 문서화해야 합니다.

패널 구성원의 작업용 알리quot은 사용 빈도, 액체 상태에서의 안정성 및 검증된 동결 해동 주기 수를 기반으로 결정됩니다. 너무 작은 용량으로 너무 큰 용기에 보관하는 것을 피하여 잠재적인 건조 효과를 최소화해야 합니다.

패널 구성원을 저장하는 냉동고의 온도는 전자적으로 모니터링해야 하며, 온도 기록은 유지되어야 합니다. 일반적으로 냉동고에 고장 알람 시스템이 있어 원격으로 직원에게 알림을 제공합니다.

8.2 교체

패널 구성원은 IVD의 성능을 모니터링하고 검증하는 중요한 역할을 하므로, 변경은 엄격히 관리되어야 합니다. 제품 출시 전의 위험 평가에서는 패널 구성원의 모체 재고가 제품의 예상 상업적 수명을 충족하지 못할 가능성을 고려해야 합니다. 새로운 시료를 얻을 가능성과 기존 시료의 특성화 범위를 평가해야 합니다. 신선한 시료를 사용하는 경우, 위험 평가에서는 수락 기준의 검증을 평가해야 합니다.

8.2.1 기존 재고 또는 잘 정의된 분석물로부터의 교체

작업용 패널 구성원의 교체는 모체 물질(예: 혈청 팩 또는 제조업체의 작업 교정기(4))이 사용 가능한 경우 간단합니다. 교체는 검증된 희석액에 희석하고 새 기준을 할당하는 것으로 이루어집니다. 동일성을 확인하기 위해 새로 만든 패널 구성원의 신호가 이전 버전의 신호와 동일한지 확인해야 합니다. slight 차이가 있는 경우, 비율에 따라 새로운 기준을 적용할 수 있습니다. 새로운 패널 구성원은 변경 관리 시스템에 따라 준비되어야 하며, 변경 추적이 가능해야 합니다.

8.2.2 새로운 재고로부터의 교체

동일한 원칙이 분자 구조가 잘 정의된 분석물의 패널 교체에도 적용될 수 있습니다. 예를 들어, HBV와 같은 분석물은 시료 유형과 유전자형을 고려해야 합니다. 새로운 패널 구성원은 여러 로트에서 원래 패널 구성원과 상관관계를 입증해야 합니다.

이질적인 분석물의 경우 패널 구성원의 교체는 더 어렵습니다. 예를 들어, 항체 검출의 경우, 시료 간 항체 스펙트럼이 다를 수 있으므로 교체 검체의 완전한 재검증이 필요할 수 있습니다. 검증된 패널 구성원을 사용하여 대체 시료를 평가하고 상관관계를 입증해야 합니다.

9. 참고 문헌

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10장 부록 1 – 예시

다음 예시는 포괄적이지 않으며, 설명을 목적으로 한 것입니다. 제조업체와 그 연구개발 팀은 자체적인 분석법을 가장 잘 알고 있으므로 패널을 개발하고 검증하는 데 있어서 가장 적합합니다. 예시에서 제안된 내용은 주장 확인을 위한 패널 선택에 기반하지만, 동일한 원칙이 모든 방법 검증에 적용됩니다. 즉, 테스트 방법이 의미 있는 결과를 제공하는지 확인하는 것입니다 (예: 안정성 테스트라면, 출력이 실제로 주장의 안정성을 증명하는지, 아니면 특정, 아마도 관련 없는, 반응 스펙트럼의 안정성을 증명하는지).

모든 제조업체가 각자의 특수 상황에 맞는 구체적인 예시를 작성해야 합니다. 다음 예시는 WHOPIR(WHO Prequalification of In Vitro Diagnostics Programme)의 일부로 검토된 제조업체의 경험을 바탕으로 합니다.

10.1 예시 1: QA/QC 패널 구성원의 중요한 시료와의 상관관계

배경 10.1.1

중요한 시료는 희귀하고 비용이 많이 들며, IVD의 상업적 수명 동안 이용할 수 없을 가능성이 큽니다. 중요한 시료를 모든 단계의 장치 특성화 및 판매 전 시험에서 사용할 수 있을지 모르지만, 그러한 시료의 비용과 제한된 가용성을 고려할 때, 대체 방법의 검증과 문서화가 매우 중요해집니다. 따라서 중요한 시료 자체는 QA/QC 패널에 포함되기 적합하지 않으며, 대체물을 찾아야 합니다. 감염의 후기 단계에서 무작위 시료의 희석은 혈청전환의 대체물이 될 수 없는데, 이는 클래스, 친화력, 심지어 관여된 에피톱이 다를 가능성이 있기 때문입니다. 마찬가지로 감염의 한 단계 또는 시료 유형의 희석은 다른 단계 또는 시료 유형의 장치 동작을 모니터링하지 못할 수 있습니다. NAT의 경우, 면역 복합체에 있는 유기체의 다른 양 또는 출생 전 전체 혈액의 분석 물질 존재가 문제를 일으킬 수 있습니다. 따라서 장치 개발 동안 R&D는 희귀하고 중요한 시료를 모방하는 적절한 시료를 찾고, 선택한 시료가 예상되는 특성을 모니터링하는지 증명해야 합니다. 적절한 패널을 얻는 것은 간단한 작업이 아니며, 주요 사항은 장치 개발 동안 잠재적인 패널 구성원과 중요한 시료 유형이 상관관계를 보여야 하며, 가능할 때마다 함께 테스트되어야 한다는 것입니다. 종종 여러 시료를 사용하여, 중요한 시료가 테스트될 때마다 테스트하여 상관관계를 얻고 상관관계가 없는 시료를 거부해야 합니다. 상관관계가 이해되면, 해당 패널 구성원이 생성한 신호에 대한 기준을 설정하고, 해당 주장에 부합하는 증거를 가질 수 있습니다.

다음 예시는 특정 규제 기관의 패널 내에서 검출되어야 하는 특정 시료가 있다고 가정하는 EIA의 개발에서 가져왔습니다. EIA의 컷오프는 음성 대조군의 평균 값에서 약 0.15 OD로 설정되었으며, 규제 기관의 시료는 약 0.3 OD를 제공했습니다. 이 시료는 제한된 양으로만 이용 가능했으므로, 위험 평가 후 판매 전 시험 패널을 보충하기 위해 대체물을 사용하는 것이 필요하다고 결정되었습니다.

유효한 패널 구성원의 개발 10.1.2

R&D는 서부 블롯팅을 사용하여 시료를 특성화하였으며, 이 시료는 주로 TpN17에 대한 IgM 항체를 가지고 있음을 발견했습니다. 내부 시료 컬렉션에서 이러한 특성을 가진 시료는 제한적이었습니다. 선택한 시료가 규제 기관의 시료를 모방할 수 있도록 하기 위해, 여러 다른 실험 배치의 재조합 단백질로 실험하면서 규제 기관의 시료와 함께 테스트했습니다. 이로 인해 Passing & Bablok 회귀 분석이 이루어졌습니다.

패널 구성원의 기준 설정 10.1.3

a) 회귀 분석이 적절해 보였고, 잠재적인 패널 구성원이 규제 기관의 시료보다 약 두 배 더 강한 신호를 나타냈습니다. b) 규제 기관의 시료가 약 0.3 OD의 신호를 제공하므로, 내부 시료를 두 배로 희석하여 더 큰 부피를 확보했습니다. c) 희석된 시료가 여러 장치 배치에서 원래 시료의 신호의 절반을 나타냄을 확인한 후, 판매 전 사양에서 패널 구성원에 0.45 OD의 기준을 할당했습니다. d) 수명 종료 테스트 기준으로 이 패널 구성원에 0.4 OD를 할당했습니다.

댓글 10.1.4

이는 예외적인 경우였으며, 항상 완전한 회귀 연구를 수행할 수 있는 것은 아니지만, 원칙을 설명하는 데 도움이 됩니다. 정성적 장치 또는 이산적인 단계의 신호(예: 색상 척도에서 전체 값으로 읽힘)를 사용하는 장치의 경우, 회귀를 보여주기가 훨씬 더 어렵습니다. 중요한 것은 패널 구성원이 모니터링하려는 중요한 시료와 함께 변동하며, 할당된 기준이 해당 주장이 수명 종료 시 충족되도록 보장한다는 것입니다.

10.2 예시 2: 스트레스 조건에서의 상관관계

배경 10.2.1

예시 1에서, 중요한 시료와 잠재적인 패널 구성원 간의 상관관계는 가속 안정성 조건과 재조합 농도 변화에서 얻은 데이터로 입증되었습니다. 때로는 루틴 가속 안정성 조건이 장치에 변화를 주지 못하여 완전히 안정적인 것처럼 보입니다. 그러나 패널 구성원과 시료가 상관관계가 있음을 보여야 하며, 이는 제조에서 발생할 수 있는 예기치 않은 문제를 감지할 수 있도록 합니다.

이 예시는 anti-HIV에 대한 안정적인 RDT로, 측면 흐름 기반이며, 재조합 중합체 gp41을 HIV-1 감지 구성 요소로 사용하는 경우입니다. RDT는 정성적인 결과를 제공하지만, 내부에서 단계적으로 점진적인 색상 차트를 개발하여 QA/QC 목적으로 선 강도를 정량화했습니다. 색상 차트는 시료의 연속 희석과 재조합 농도 변화 실험을 통해 검증되었습니다. 독립 판독자들은 약 90%의 일치율을 보였으며, 단계 차이 이상으로 불일치하지 않았습니다. 이를 바탕으로 색상 차트가 루틴 사용에 유효하다고 결론지었습니다.

확장된 상관 연구 10.2.2

장치 개발 동안 패널 구성원은 다양한 조건에서 중요한 시료와 함께 테스트되었습니다. 결과는 Fig. A2에 나와 있습니다. 연구는 동시 조건 하에 수행되었습니다. "상관" 데이터는 각 개별 장치 테스트 결과를 나타냅니다. 결과는 두 독립 판독자가 읽었으며, 색상 척도에 대한 점수가 기록되었습니다.

댓글 10.2.3

이 데이터의 분석은 통계적으로 엄격하지 않지만, 일반적인 추세는 쉽게 볼 수 있습니다. 예를 들어, 패널 구성원은 이 중요한 시료 쌍과 동일한 비율로 비활성화되었습니다. 이 연구는 패널 구성원과 중요한 시료 간의 만족스러운 관계를 보여주기에 충분하다고 승인되었으며, R&D가 다른 재조합 배치로부터 유사한 데이터를 얻었음을 확인했습니다. QA 123 패널 구성원은 판매 전 시험에서 ≥3이지만 ≤5의 기준을, 수명 종료 확인 테스트에서 ≥3의 기준을 할당받았습니다.

10.3 예시 3: Anti-HCV에 대한 판매 전 시험 패널의 검증

배경 10.3.1

판매 전 시험 패널은 테스트된 배치가 장치의 지정된 유효 기간 동안 모든 주장을 충족시킬 수 있는 증거를 제공해야 합니다. 이 장치의 주장은 사용자의 요구 사항으로부터 유래하며, 일반적으로 특이성, 혈청전환에 대한 민감도, 유전자형에 대한 민감도, 전혈에서의 작동 가능성, 혈청 및 다양한 플라즈마 유형에서의 작동 가능성, 기능적 내부 대조 등을 포함합니다. 이러한 주장을 검증하기 위한 패널을 개발하는 것은 중요한 과정입니다.

유효한 패널의 개발 10.3.2

R&D 연구에서 장치의 특성이 일관되게 나타나지 않는 경우, 이러한 특성을 판매 전 시험에서 검증해야 합니다. 예를 들어, 민감도, 특이성 또는 무효 결과 비율은 배치마다 다를 수 있으므로 검증이 필요합니다. 중요한 구성 요소(예: 항원, 항체, 단백질 A 및 스트렙타비딘과 같은 생물학적 물질)의 농도와 기능도 판매 전 시험에서 검증해야 합니다. QA/QC 패널 구성원의 선택은 장치 개발 동안 중요한 시료와의 상관관계를 통해 이루어져야 합니다.

패널 구성원의 기준 설정 10.3.3

패널 구성원의 기준은 장치가 수명 종료 시 어떤 주장도 충족시키지 못할 경우 실패해야 합니다. 패널 구성원의 신호는 중요한 시료의 신호와 상관되어야 합니다. 민감도와 특이성을 제어하는 패널 구성원의 경우, 개발, 안정성 및 견고성 연구가 상관관계를 보여야 합니다.

10.4 예시 4: CD4 T 세포 수를 세는 유세포 분석기의 판매 전 시험 패널

배경 10.4.1

정량 분석을 위한 사용자 입력 요구 사항에는 일반적으로 다음이 포함됩니다:

• 감지 한계 (LoD)와/또는 정량 한계 (LoQ)
• 임상적으로 관련된 임계값에서의 정확도
• 지정된 수의 교정 점
• 지정된 정확도와 정밀도를 가진 범위

CD4+ T 세포를 세는 분석의 경우, CD4 결정기를 가진 다른 세포 (예: 단핵구)에는 반응하지 않아야 합니다. 디자인 입력 위험 분석은 잘 알려진 CD4 관련 문제를 식별해야 하며, 이는 장치 개발에 반영됩니다. 안정된 또는 인공적인 "세포"가 개발될 수 있습니다. 이 경우, 실제 혈액과 대체물의 동작 간의 관계는 장치 개발 동안 철저히 입증되어야 합니다.

유효한 패널의 개발 10.4.2

판매 전 시험 패널에는 모든 주장을 다룰 필요는 없으며, 위험 평가에 따라 결정됩니다. 예를 들어, 신뢰할 수 있는 출처의 단클론 항체는 친화도에서 변하지 않을 가능성이 큽니다. 그러나 장치의 특이성은 배치마다 다를 수 있습니다. 신선한 혈액이 사용되는 경우, 시험 방법은 모든 배치의 장치와 검증되어야 합니다.

패널 구성원의 기준 설정 10.4.3

일반적인 댓글은 이전 예시와 유사합니다. 정량 분석의 경우, 기준은 수명 종료 시 주장을 충족할 수 있도록 설정되어야 합니다.

10.5 예시 5: 핵산 검사 (NAT)

배경 10.5.1

NAT는 다양한 방법론을 포함하며, 정성 및 정량 분석이 있습니다. 주요 문제는 시료 수집 및 준비, 억제 물질, 효소 시스템의 안정성 및 오염입니다. R&D 동안 시료 유형을 제어할 수 있는 패널이 개발되어야 합니다.

유효한 패널의 개발 10.5.2

모든 주장을 R&D에서 모든 배치에 대해 검증할 수 없는 경우, 판매 전 시험에서 이를 검증해야 합니다. 민감도 또는 감지 한계 (LoD)를 보여주는 패널이 필요합니다. ISO 17511에 따라 국제 교정 표준을 사용하여 내부 표준을 추적할 수 있습니다. 억제 물질 제거 기능은 배치마다 검증해야 합니다.

패널 구성원의 기준 설정 10.5.3

이전 예시와 유사합니다.

10.6 예시 6: 규제 기관이 부과한 시료를 QA/QC 패널 구성원으로 사용하는 경우

배경 10.6.1

일부 규제 기관은 각 IVD 배치가 판매되기 전에 적절히 감지되어야 하는 시료를 요구합니다. 이러한 시료는 제조업체의 주장에 대한 유효한 판매 전 시험 패널로 사용할 수 없습니다.

규제 기관이 부과한 패널을 QA/QC의 주요 패널 구성원으로 사용하지 않는 이유 10.6.2

a) 규제 기관의 패널은 모든 구성 요소를 제어하지 않을 수 있습니다. b) 패널 구성원이 변경될 수 있으며, 이는 장치의 민감도에 영향을 미칠 수 있습니다. c) 패널의 요구 사항이 장치의 주장과 일치하지 않을 수 있습니다. d) 규제 기관의 요구 사항을 충족하지만 제조업체의 주장을 충족하지 못하는 경우, 제조업체는 이를 문서화해야 합니다. e) 제조업체는 외부 규제 변화에도 불구하고 주장을 확인하고 유지할 책임이 있습니다.

제조업체가 규제 기관의 패널을 적절히 사용하는 방법 10.6.3

규제 기관의 패널을 상관관계 검증에 사용할 수 있지만, 이는 제조업체가 시료를 선택하는 것과 동일한 수준의 검증이 필요합니다. 규제 기관의 패널을 제조업체의 패널과 함께 사용하여 변경을 모니터링할 수 있습니다.

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